栗洪波医生的科普号

2014年4月16日，靶向治疗系统性红斑狼疮：国际工作组推荐建议在线发布在《AnnRheumDis》杂志上。参与该推荐意见制定的人员包括风湿病学、肾脏病学、皮肤病学、内科学、临床免疫学的医师及1名患者代表。评估了可能的治疗目标并推出了靶向治疗指导。系统性红斑狼疮靶向治疗（treat-to-target）的要点：1 SLE的治疗目标应是全身症状和器官表现的缓解，或者虽不能达到缓解，但保持最低疾病活动度；缓解或疾病活动度经由确证的狼疮活动指数和（或）器官特异性标志物判定。2 预防SLE复燃（尤其是严重复燃）是一个现实目标，也应是一个治疗目标。3 对于临床无症状的患者，不推荐仅根据稳定或持续的血清学活动性而给予升级治疗。4 鉴于（狼疮本身、治疗或伴发疾病所致）损害预示着随后即将发生的损伤和死亡，预防损害应是SLE的主要治疗目标。5 除控制疾病活动和预防损害外，对健康相关生活质量（HRQOL）具有负面影响的因素，如疲劳、疼痛和抑郁，也应给予处置。6 强烈推荐早期发现和治疗狼疮患者的肾损伤。7 狼疮肾炎在诱导治疗后，为达到理想转归，推荐给予至少3年的免疫抑制维持治疗。8 狼疮的维持治疗，应使用可控制疾病的最低激素剂量，并尽可能完全撤退激素。9 抗磷脂综合征（APS）相关疾病的预防和治疗应是SLE的治疗目标，治疗推荐与原发性APS相同。10 无论其他治疗药物如何，应谨慎使用抗疟药物。11 应考虑降压、降脂及降糖等辅助治疗方法控制狼疮患者的合并症。

由欧洲、南美洲和大洋洲14个国家78个风湿免疫科专家组成的推荐制订小组，按照"3e"方案(证据、专业、交流)并基于目前最重要的临床问题，就痛风的诊断和管理提出了10个问题，经查阅Medline等数据库后，对所有问题进行了系统资料综述，经多轮讨论和投票后，形成了最终的推荐意见。研究发表于《风湿病年鉴》。痛风诊断与管理十条推荐建议：1.为确定诊断痛风，应对尿酸钠结晶进行鉴别；当无法鉴别时，若患者存在典型临床表现（如足痛风、痛风石、对秋水仙碱治疗反应快）和（或）特征性影像学发现时，也可支待痛风的诊断2.对于痛风和（或）高尿酸血症患者，推荐检测其肾功能和评估其心血管危险因素3.根据合并症情况及不良反应风险，使用低剂量秋水仙碱（最大剂量为2mg/d）、非类固醇类抗炎药（NSAID）和（或）糖皮质激素（关节内、口服或肌注）治疗急性痛风4.建议患者采取健康的生活方式，包括减肥、规律锻炼、戒烟、避免大量饮酒和含糖饮料5.别嘌醇应为一线降尿酸治疗药物；当无法使用别嘌醇时的替代方案有促尿酸排泄药物（如苯溴马隆、丙磺舒）或非布司他；仅当患者存在严重痛风且其他药物治疗失败或存在使用禁忌时，可考虑使用尿酸酶单药治疗。降尿酸治疗（尿酸酶除外）应从低剂量开始并逐渐加量，以达到血清尿酸靶目标。6.在使用降尿酸药物治疗时，须对患者进行有关痛风复发风险和管理的教育；可考虑使用秋水仙碱（最大剂量为1.2mg/d）预防复发，若存在使用禁忌或不耐受，可考虑使用NSAID或低剂量糖皮质激素。预防治疗时长根据患者个人情况而定。7.对存在轻中度肾损伤的患者，可在严密监测下使用别嘌醇，以低剂量（50~100mg）起始逐渐增加剂量，以使血清尿酸达到靶目标；非布司他和苯溴马隆可作为替代治疗药物且无须剂量调整。8.治疗的靶目标是血清尿酸低于0.36mmol/lL(6mg/L)、无痛风发作和痛风石溶解；监测血清尿酸水平、痛风发作次数和痛风石大小。9.应通过持续降低血清尿酸水平[最好低于0.30mmol/L(5mg/L)]治疗痛风石；仅在特定病例中（如神经受压、感染等）科施行手术治疗。10.对无症状高尿酸血症，不推荐进行药物治疗以预防痛风关节炎、肾病或心血管事件。

费城——研究者从一篇回顾性综述中得出结论：肺纤维化(IPF)患者予质子泵抑制剂（PPIs）治疗后生存期显著延长，这为“PPI使肺纤维化(IPF)患者获益”再增一篇文献支持。 在没有进行肺移植手术的情况下，使用PPI治疗组平均存活3.4年，而未接受PPI治疗组平均存活1.4年。无胃食管反流（GER）史及PPI用药史的患者，应用抗反流药治疗可获得更大的益处。可能的受益机制 随后的实验室研究提出了一种可能的受益机制，PPI除抗反流作用外，还可以抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH），而DDAH可以调节肺纤维化(IPF)患者成纤维细胞的一氧化氮合成酶（NO合酶）活性。肺纤维化患者获益再添新证 alt=质子泵抑制剂使肺纤维化患者获益再添新证 src="http://news.medlive.cn/uploadfile/2013/0528/20130528074135648.jpg" width=200 height=150> 来自美国斯坦福大学的医学博士Lawrence Ho在美国胸腔学会国际会议上说：“我们的研究证实了之前的文献结果，抑制胃食管反流是肺纤维化(IPF)存活改善的一个独立预测因子。我们发现，PPIs可提高无胃食管反流症状及PPI用药史的肺纤维化(IPF)患者的生存期。” 二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH）可诱导肺纤维化(IPF)患者病灶处上皮细胞和成纤维细胞NO合酶的合成增加，而我们发现PPIs可抑制DDAH的活性。他补充说：“这些结果表明PPIs在肺纤维化(IPF)患者身上的一种全新的抗纤维化及促生存的机制。”肺纤维化(IPF)患者GER发病率较高的原因仍未明确，反流促进微粒的慢性吸入被认为有可能是有助于肺纤维化IPF发病的原因。以往的相关研究 在一个小规模的临床研究中，食管pH值24小时监测显示，即使对胃食管反流进行治疗，仍有2/3的肺纤维化(IPF)患者存在胃酸异常反流（Eur Respir J 2006;27:136-142，附全文下载)。 一些研究已表明，治疗胃食管反流(GER)与改善肺纤维化(IPF)的预后相关，包括X线纤维化评分低、改善生存、稳定或改善肺功能。 Ho说道：“该生存获益存在于被诊为胃食管反流(GER)和存在GER症状的肺纤维化(IPF)患者，这会让我们认为药物是用于治疗GER的。” 他补充说：“然而，除外GER患者，一些证据已经证明肺纤维化(IPF)患者的生存获益可用非反流机制解释。”肺纤维化患者获益再添新证 alt=质子泵抑制剂使肺纤维化患者获益再添新证 src="http://news.medlive.cn/uploadfile/2013/0528/20130528074309518.jpg" width=300 height=219>胃食管反流研究详情 为了增加临床数据，并探讨IPF患者应用GER药物获益的潜在机制，Ho和他的同事研究了2003至2007年间斯坦福大学被诊为IPF患者的医疗记录及5年随访数据（或直到出现肺移植或死亡的主要终点）。他们排除了FEV1/FVC值≤0.70或除外肺移植或死亡原因，PPIs用药史不超过1年者。该研究确定了131名患者，其中85人服用PPIs和46不服用PPIs，在PPI组和非PPI组间临床和人口学特征差异并不显著。然而，非PPI治疗组和PPI治疗组的无肺移植存活率差异显著（P = 0.018）。 一项5年生存率分析表明：近60％的PPI用药者5年后依然存活，而没有接受抗反流治疗者5年后存活为35％（P = 0.013）。当仅对无GER病史及PPIs用药史者进行分析时，超过60％的PPI用药者（5年后依然存活）生存获益仍然存在（P = 0.013）。 Ho及其同事进行了一项关于PPI治疗受益者(不存在胃食管反流病症状和PPI用药史）的观察，以探索“抑酸是获益的原因”的另一解释。最近的临床前期研究表明：DDAH和iNOS在IPF患者病灶的上皮细胞和成纤维细胞中高表达。 在IPF小鼠模型中iNOS和DDAH抑制剂可减轻IPF的许多症状（Sci Transl Med 2011;3:87ra53,J Pathol 2013;229:242-249).机制解释 Ho认为DDAH促进了内源性iNOS抑制剂——非对称二甲基精氨酸（ADMA）的代谢。在正常条件下，在iNOS的调控下L-精氨酸进行亚硝化后产生活性氮（RNS）和活性氧（ROS）。 ADMA通过与NOS竞争性结合从而抑制iNOS活性。而在IPF患者，DDAH活性增加，破坏了由ADMA调控的iNOS抑制，导致RNS和ROS的合成增加。肺纤维化患者获益再添新证 alt=质子泵抑制剂使肺纤维化患者获益再添新证 src="http://news.medlive.cn/uploadfile/2013/0528/20130528074406238.jpg" width=200 height=150> Ho说：“iNOS产生自由基通过修改细胞信号通路，以促进局部炎症，增加异常细胞繁殖，加快基质降解的方式，加剧已存在功能障碍的肺内环境恶化。”他补充说：“将捐赠者肺组织和IPF患者肺组织比较可看出DDAH 局限于IPF患者的成纤维细胞中，与捐赠者的肺组织相比，IPF患者肺组织中DDAH和iNOS水平均高出前者三倍。” 在IPF小鼠模型中，予选择性DDAH抑制剂治疗可使肺裂解酶的活性下降。纤维化评分明显下降和肺功能改善取决于肺的顺应性。 应用高通量药物筛选系统，Ho和他的同事们证实，PPIs是DDAH的强效抑制剂，并发现在PPI类药物中兰索拉唑是最活跃的DDAH抑制剂。与进行载体处理的动物相比，应用兰索拉唑治疗5周后的小鼠，其血浆ADMA持久性增加20％至30％。 这些研究还表明，抑制DDAH的PPI可清除转化生长因子-β通路(抑制胶原蛋白的生成)中的异常信号。听众的疑问 在介绍成果后的讨论中，一名不明的身份观众说，“关于PPIs提高肺纤维化(IPF)患者生存期的报告，我有一个小问题，我不认为你已经证明，而是表明了PPI的应用和生存期提高之间存在联系。我很想知道可解释这种联系的混杂因素，例如，促使应用PPI的因素，如肥胖，非甾体类抗炎药的使用，伴随疾病等等。 编译自：Reflux Medicine Boosts Survival in Lung Disease. Medpagetoday. 2013年5月24日. 来源： American Thoracic Society Ho L, et al "Proton pump inhibitors inhibit DDAH and improve survival in idiopathic pulmonary fibrosis" ATS 2013; Abstract A5710.